25 år etter den første drapsrekken i Woodsboro dukker en ny morder opp, og Sidney Prescott må returnere til hjembyen for å avdekke sannheten. Neve Campbell, Courteney Cox og David Arquette returnerer som sine ikoniske rollefigurer i SCREAM, sammen med Melissa Barrera, Kyle Gallner, Mason Gooding, Mikey Madison, Dylan Minnette, Jenna Ortega, Jack Quaid, Marley Shelton, Jasmin Savoy Brown, og Sonia Ammar.